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新冠病毒和流感、艾滋病病毒均属于RNA病毒,在病毒复制过程中容易出错,导致病毒变异。自2020年初新冠疫情爆发以来,已出现Alpha、Beta、Delta和Omicron四种广泛流行的主要变异株和大量未广泛流行的变异株,也因此导致全球一波又一波疫情的起伏和反复。其主要原因之一是由于病毒变异后,对疫苗接种和病毒感染建立的免疫屏障产生的免疫逃逸。

目前,国内外已批准使用的新冠疫苗都是基于2020年最初出现的原始毒株。大量临床前和临床研究结果显示,这些原始毒株疫苗对不同变异株的中和抗体效价出现了不同重度的下降,虽对Alpha和Delta变异株存在一定的交叉保护,但对Beta和Omicron变异株的中和抗体效价下降高达十倍以上,交叉保护很弱甚至完全失去预防感染的效力。例如,辉瑞公司和莫德纳公司均公告接种2剂mRNA疫苗对预防Omicron变异株感染无效,需要接种第3针mRNA疫苗进行加强。因此,全球监管机构、世界卫生组织和疫苗研发生产企业均在积极寻找可有效应对病毒变异的广谱新冠疫苗。

开发通用型疫苗一直是全球科学家长期追求的目标。事实上,针对流感和艾滋病病毒的通用疫苗研发已经持续了数十年。尽管已有很多不同技术路线的通用型流感和艾滋病疫苗进入临床研究,但目前为止仍未取得突破性的进展,实现通用型疫苗的梦想还遥遥无期。

由于开发通用型疫苗的巨大技术挑战,开发多价疫苗成为当前应对新冠病毒变异最有效和切实可行的方向。国际药品监管机构联盟(ICMRA)今年1月召开会议,建议企业应当探索多价疫苗,评估是否能诱导更高水平的中和抗体,以及对于其它病毒变种的交叉中和能力,验证其是否具有更广泛的保护能力^[1]。Moderna公司已经迅速推出多个两价mRNA疫苗进入临床研究^[2]。

SCTV01C是神州细胞工程有限公司开发的,针对新冠病毒Alpha变异株和Beta变异株二价新冠疫苗,其临床前动物实验结果近期发表于《Vaccines》杂志(IF:4.422)^[3]。

抗原设计

SCTV01C是基于Alpha变异株(B.1.1.7,英国株)和Beta变异株(B.1.351,南非株)构建的二价重组蛋白疫苗,具有新冠病毒刺突蛋白S天然的三聚体结构,可诱导出高滴度的中和抗体和T细胞反应。电子显微镜结果显示三聚体蛋白为均一的10x20纳米颗粒。

二价新冠疫苗SCTV01C对比单价疫苗的小鼠免疫原性优势

接种1针单价(Alpha或Beta变异株抗原)或二价疫苗SCTV01C(Alpha+Beta)28天后检测小鼠血清中中和抗体水平(抗体效价),单价Alpha疫苗和SCTV01C针对Alpha变异株的中和抗体水平相当;单价Beta疫苗和SCTV01C针对Beta变异株的中和抗体水平相当。但单价Beta疫苗针对Alpha变异株的中和抗体反应则非常弱,同样,单价Alpha疫苗针对Beta变异株的中和抗体反应也很微弱。上述结果初步展现出了二价疫苗SCTV01C优于单价苗的免疫原性优势 (图1)。

二价疫苗SCTV01C对比单价疫苗的广谱性优势

接种2针单价疫苗(Alpha或Beta)或SCTV01C后,检测小鼠血清针对14种主要变异株的中和抗体效价。结果显示,单价疫苗(Alpha或Beta)针对不同变异株的中和抗体效价变化很大,对非疫苗株的中和抗体滴度显著下降。例如,单价Alpha变异株疫苗针对Beta、Gamma、Delta、Omicron的中和抗体效价比针对Alpha的中和抗体效价分别下降19.2,16.7,28.7和67.8倍,而单价Beta变异株疫苗针对Delta、Omicron、Lamda、C.36.3的中和抗体效价比针对Beta的中和抗体效价分别下降了11.8, 18.1, 17.6和268.4倍(表1)。

表1 接种2针单价疫苗(Alpha或Beta)或SCTV01C后,小鼠血清对14种主要变异株的中和抗体效价

二价疫苗SCTV01C针对不同变异株的中和抗体效价则显示出显著的广谱性优势。针对检测的全部14种主要变异株,SCTV01C均显示与2个单价疫苗相当或更高的中和抗体效价,比中和抗体效价相对较低的单价疫苗高2~21倍。充分展示了二价疫苗SCTV01C的广谱性优势(表1和图2)。

图2 接种2针单价疫苗(Alpha或Beta)或SCTV01C后,小鼠血清对14种主要变异株的中和抗体效价

二价新冠疫苗SCTV01C能诱导很强的Th1优势细胞免疫反应

T细胞免疫反应,尤其是Th1优势细胞免疫反应,对于新冠病毒的保护效果、以及降低感染后重症和死亡率有十分重要的作用,而Th2偏向性免疫反应被认为是疫苗相关增强型呼吸道疾病(VAERD)的主要原因。经典的铝佐剂主要激活抗体免疫反应,T细胞反应整体较弱,而且更容易激活Th2偏向性细胞反应。SCTV01C采用了新型的水包油佐剂SCT-VA02B,可以诱导产生强效的Th1优势T细胞免疫反应(接种Alpha单价疫苗、 Beta单价疫苗及SCTV01C后,动物体内IFN+SFCs/IL-4+SFCs的比率分别为2.38,1.31,3.96,图3)。

图3 接种单价疫苗(Alpha或Beta)或SCTV01C后,小鼠体内诱导的T细胞免疫反应

根据上市公司公告,在SCTV01C基础上,神州细胞继续推进新冠疫苗研发,研发了新一代新冠疫苗SCTV01E。SCTV01E是在2价疫苗SCTV01C的基础上开发的4价疫苗,包含Alpha, Beta, Delta和Omicron四个主要变异株抗原。目前神州细胞这两款新冠疫苗在国内外的临床研究正在有序推进之中,SCTV01C正在国内外开展3项临床I/II期研究。SCTV01E近日亦在阿联酋获批进行III期临床试验,成为全球首个进入临床3期研究的奥密克戎疫苗。

论文链接:https://doi.org/10.1002/adma.202200443

而早先发表的文献显示神州细胞联合军事医学科学院秦成峰教授团队也研发过新冠疫苗SCTV01B,其论文“新冠病毒蛋白抗原与肺炎球菌多糖结合“二联”疫苗SCTV01B的免疫原性和攻毒保护研究“于2022年3月在国际顶尖期刊Advanced Materials (IF 30.849)上发表。SCTV01B具有能同时保护新冠病毒和肺炎球菌感染的双重保护机制,该论文被选中作为Frontipiece(类似于纸质期刊的封面文章)在线发表^[4] 。体现了神州细胞具有很强的疫苗研发能力。